Revoluția cu caracter național-social din 1821, care a dus la crearea statului român modern, a deschis o epoca nouă și pentru Biserica Ortodoxă Română. Regulamentele Organice au pregătit, într-o primă fază, unificarea organizației Bisericii din Țara Românească și Moldova. În ianuarie 1859 a avut loc o prima etapă a procesului de unificare politică românească, prin unirea Moldovei cu Țara Românească, sub conducerea unui singur domn, Alexandru Ioan Cuza (1859-1866). La 3 decembrie 1864, printr-un decret semnat de acesta, s-a proclamat "autocefalia" sau "independența" Bisericii din noul stat și constituirea unui Sinod general al acestei Biserici, măsură absolut necesară pentru realizarea unificării bisericești. În același scop, la 11 ianuarie 1865, s-a acordat mitropolitului Nifon al Ungrovlahiei titlul de "mitropolit primat".
În timpul lui Alexandru Ioan Cuza s-au luat o serie de măsuri care au dus la schimbări profunde în viața bisericească, cerute de însăși transformările petrecute în viața statului (de pildă, secularizarea averilor mănăstirești în 1863). Câțiva ani mai târziu, în 1872, s-a elaborat Legea Organică, prin care s-a constituit Sfântul Sinod, cea mai înaltă autoritate în Biserica Ortodoxă Română. Era alcătuit din mitropolitul primat ca președinte, din mitropolitul Moldovei, cu sufraganii lor, episcopii de Râmnic, Buzău, Argeș și respectiv Roman, Huși și Dunărea de Jos (Galați) - înființată în 1864 - și câte un arhiereu-vicar la fiecare eparhie.
După proclamarea independenței de stat a României (9 mai 1877), au urmat noi tratative cu Patriarhia, în vederea recunoașterii autocefaliei, care era un act pur formal, căci Biserica românească s-a bucurat și până atunci de o situație specială, în comparație cu alte Biserici ortodoxe, de o autocefalie relativă față de Patriarhia Ecumenică. Abia la 25 aprilie 1885, patriarhul ecumenic Ioachim IV a dat obișnuitul "tomos", pentru recunoașterea autocefaliei Bisericii Ortodoxe din România.
Biserica românească din Bucovina (Episcopia de Cernăuți) a fost ridicată la treapta de Mitropolie în 1873, autoritățile habsburgice împiedicând orice legătură a ei cu celelalte eparhii românesti. Cel mai de seamă mitropolit a fost Silvestru Moraru Andrevici (1880 - 1895). Biserica din Moldova de dincolo de Prut (Basarabia, trecută în stăpânirea rusească în 1812), s-a constituit într-o Arhiepiscopie, cu sediul la Chișinău, dependentă de Sfântul Sinod al Bisericii Ortodoxe Ruse din Petersburg. Primul ei cârmuitor a fost românul Gavriil Bănulescu Bodoni (1812 - 1821) (fost o vreme mitropolit al Poltavei, apoi al Kievului), sub care s-a înființat un Seminar teologic la Chișinău și s-a tipărit o nouă ediție românească a Bibliei la Petersburg; el a organizat eparhia în forme tipic rusești. Urmașii săi au fost toți ruși, numiți de Sinodul Bisericii Ruse, până în 1918.
Mulți ierarhi din această perioadă, au contribuit la promovarea învățământului și culturii românești. Astfel, la stăruințele mitropolitului Veniamin Costachi al Moldovei (1803 - 1808 și 1912 - 1842, +1846), s-au înființat: seminarul de la Socola (1803), școala elementară, școala normală și gimnaziul de la Trei Ierarhi , cursul de inginerie condus de Gheorghe Asachi, Academia Mihăileană, școala "de arte și meșteșuguri", toate în Iași, și câteva școli elementare "ținutale" în marile orașe ale Moldovei. A tradus un număr însemnat de lucrări teologice din limba greacă și a îndrumat tipărirea a peste 130 de carti. O activitate asemănătoare a desfășurat contemporanul său din Țara Românească, mitropolitul Grigorie IV Dascălul (1823 - 1834) - un alt traducător de seamă din literatura patristică.
În a doua jumătate a secolului consemnăm pe mitropoliții primați Nifon (1850 - 1875), sprijinitor al Unirii Principatelor, întemeietorul unui Seminar în București, care-i va purta numele, întreținut din fonduri lăsate de el, Calinic Miclescu (1875 - 1886), sub care s-a recunoscut oficial autocefalia Bisericii noastre și s-a înființat Facultatea de Teologie din București (1881), Iosif Gheorghian (1886 - 1893 și 1896 - 1908), Atanasie Mironescu (1909 - 1911), Conon Aramescu (1912 - 1918), sub care s-a tipărit prima ediție "sinodală" a Bibliei romanesti, în 1914.
La Iași consemnăm pe mitropoliții Sofronie Miclescu (1851 - 1860), sprijinitor al Unirii, Calinic Miclescu (1875 - 1902), sub care s-a ridicat monumentala catedrală mitropolitană.
O seamă de episcopi din această perioadă și-au înscris numele cu vrednicie în rândul marilor cărturari ai poporului român. Menționam la Buzău pe Chesarie (1825 - 1846), care înființează seminarul de acolo (1836) și o școală de zugravi-iconari, tipărește aproximativ 60 de carti, Filotei (1850 - 1856), care i-a continuat activitatea, tipărind Biblia, în 5 volume, în 1851 - 1856, Dionisie Romano(1859 - 1873), un transilvănean, sprijinitor al învățământului și al tipăriturilor; el însuși a tipărit o serie de cărți, a fost profesor "național", director de seminar și a înființat câteva școli în eparhie. La Râmnic s-au remarcat episcopii Calinic cel Sfânt (1850 - 1868), fost stareț la Cernica timp de 32 de ani, unul din reprezentanții de frunte ai spiritualității românești, canonizat în 1955, Grigorie Râmniceanu (1823 - 1828), un ales cărturar, Gherasim Timus (1893 - 1911), fost profesor la Facultatea de Teologie din București, traducător din literatura teologică rusă și autor de lucrări teologice originale.
În Moldova ne reține atenția episcopul Melchisedec Ștefănescu al Dunării de Jos (1864 - 1879), apoi al Romanului 1879 - 1892), autor a numeroase manuscrise didactice și mai ales lucrări de istorie, pe baza cărora a fost ales membru activ al Academiei Romane: la Huși Silvestru Bălănescu (1886 - 1900), fost profesor de teologie, traducător de lucrări teologice din rusește.
Biserica Ortodoxă din Transilvania a fost cârmuită, în această perioadă, de marele ierarh Andrei Șaguna, un aromân (vicar în 1846, episcop în 1848, mitropolit între 1864 - 1873). El a reușit să restaureze vechea Mitropolie a Transilvaniei, în 1864, de data aceasta, cu sediul la Sibiu, având două eparhii sufragane: la Arad și Caransebeș (ultima înființată în 1865). Șaguna a dat o nouă organizare mitropoliei, prin cunoscutul Statut Organic din 1868, după care s-a condus Biserica din Transilvania până după 1918 și ale cărui principii au stat și la baza legiuirilor bisericești ulterioare din întreaga Biserică Ortodoxă din România întregită. Două sunt principiile de bază ale acestui Statut: autonomia (față de stat) și participarea laicilor (in proporție de 2/3 alături de clerici la conducerea vieții bisericești la toate nivelele ei: Adunarea parohială și Consiliul parohial, Adunarea și Consiliul eparhial și Congresul Național Bisericesc (pentru întreaga Mitropolie). A acordat o atenție deosebită învățământului românesc: Institutul teologic-pedagogic din Sibiu (înființat în 1811, dar reorganizat de el, cu două secții, de teologie - cu 3 ani, cu absolvenți de liceu - și pedagogie - cu 1, 3, apoi 4 ani, cu absolvenți de patru clase medii), gimnaziul ortodox român din Brașov (înființat în 1850), rămas sub îndrumarea Bisericii până în 1948 și aproape 800 de școli elementare "confesionale", numai în Arhiepiscopia Sibiului (în toată Transilvania și în Banat existau peste 2700 de astfel de școli). Tot Șaguna a înființat o tipografie eparhială la Sibiu (1850), existentă și azi, în care a tipărit aproape toate cărțile de slujbă, manuale didactice, lucrări istorice și de alt gen, precum ziarul Telegraful Român, care apare fără întrerupere din 1853 până azi. În 1861 s-a numărat printre cei care au înființat Asociația transilvană pentru cultură și literatura poporului român din Transilvania (Astra), fiind primul ei președinte.
Urmașii săi, Miron Romanul (1874 - 1898) și Ioan Metianu (l899 - 1919), s-au străduit să-i continue opera, sub cel din urmă ridicându-se și actuala catedrală mitropolitană din Sibiu.
La Arad consemnăm pe episcopii: Gherasim Rat (1835 - 1850), Procopie Ivascovici (1853 - 1873), Ioan Metianu (1875 - 1898) și Ioan Papp (1903 - 1925), iar la Caransebeș pe Ioan Popasu (1865 - 1889), organizatorul eparhiei, Nicolae Popea(1889 - 1908), fostul vicar al lui Șaguna, autor de lucrări istorice, pe baza cărora a fost ales membru activ al Academiei Romane și Miron Cristea (1910 - 1919), viitorul patriarh al României întregite.
Pe târâm cultural, în afara de ierarhii menționați aici, o serie de preoți de mir și călugări au lucrat pentru luminarea neamului lor. Astfel, la începutul secolului numeroși preoți transilvăneni și bănățeni au publicat diferite lucrări literare: fabulistul Dimitrie Tichindeal, Ioan Teodorovici, preot la Budapesta, Nicolae Horga-Popovici din Seleus-Arad, protopopul Nicolae Stoica din Mehadia, cu lucrări istorice în limbile germană, sârbă și română, protopopul Ioan Tomici din Caransebeș, cu lucrări de popularizare a cunoștințelor agricole.
În a doua jumătate a secolului al XIX-lea au activat marii învățați de la Blaj: Timotei Cipariu (1805 - 1885), istoric, filolog, teolog, pedagog, orientalist și om politic; Ioan Micu Moldovan (1838 - 1915), autor de manuale didactice și lucrări istorice-filologice; Augustin Bunea (1857 - 1909), cu diferite studii istorice; episcopul Nicolae Popea al Caransebeșului (1826 - 1909), autor de monografii istorice; arhimandritul bihorean Vasile Mangra (1850-1918), pentru scurt timp mitropolit al Ardealului, cu studii istorice; toți membri activi ai Academiei Romane; preotul rășinărean Sava Popovici-Barcianu, cu numeroase manuale didactice și dicționare; profesorii de teologie Zaharia Boiu, cu manuale didactice și volume de predici și Ioan Popescu, cu valoroase studii de pedagogie; toți trei membri corespondenți ai Academiei Romane; arhimandritul sibian Ilarion Pușcariu, spre sfârșitul vieții arhiereu, cu lucrări istorice; preotul Grigorie Silasi, cu lucrări istorice-filologice; amândoi membri onorari ai aceleiași Academii; bănățeanul Ioan Sarbu, preot în Rudaria, cu lucrări temeinice despre Matei Basarab (în limba germana) și protopopul Gheorghe Popovici din Lugoj, cu alte lucrări de istorie; Ioan Lupas, ales membru titular al Academiei în 1916, pe când era protopop în Săliște și mulți alții.
În această perioadă s-a dezvoltat și presa bisericească: Telegraful Român la Sibiu (1853 - până azi), Biserica și Școala la Arad (1877 - 1948), Foaia Diecezană la Caransebeș (1886 - 1948), Biserica Ortodoxă Română la București (1874 pana azi), Candela la Cernăuți (1881 - 1946), Revista Teologică de la Sibiu (1907 - 1947); o serie de alte foi din Transilvania și Banat, cu caracter politic, literar, școlar, economic, erau redactate tot de preoți.
S-a dezvoltat învățământul teologic, prin Seminariile de la Socola-Iași (1803), București, Buzău, Argeș (l836), Râmnic (1837), Huși (l852), Roman (1858), Ismail-Galați (l864), prin Facultățile de Teologie din Iași, cu o existență scurtă (1860 - 1864), apoi prin cele din Cernăuți (1875, în locul vechiului Institut Teologic, înființat în 1827) și București (1881). În Transilvania se înființează Seminarii și Institute teologice la Blaj (1754), Sibiu (1811), Arad (1822) și Caransebeș (1865).
Arătam mai sus că în Transilvania Biserica îndruma și învățământul românesc de toate gradele, înființând gimnazii la Blaj, Beiuș (1828), Brașov (1850), școli pedagogice, de meserii, de fete, apoi școli elementare, aproape în fiecare parohie (de pildă în anul 1879 existau în Transilvania și Banat 2773 de asemenea școli românești, iar în anul 1915 erau 1672, cu un efectiv de zeci de mii de elevi). Școlile românești au îndeplinit un rol însemnat în păstrarea conștiinței naționale românești și a limbii materne. Biserica din Ardeal și Banat a pus bazele a peste o sută de fonduri și fundații, din care se acordau burse și ajutoare elevilor, studenților și tinerilor meseriași săraci.
În aceeași perioadă, numeroși slujitori ai Bisericii au sprijinit toate luptele poporului român pentru dreptate socială, independență naționala și unitate statală. Mulți preoți și călugări au sprijinit pe Tudor Vladimirescu (1821) și revoluția din 1848 (preotul Radu Sapca, Ieromonahul Ambrozie, numit popa Tun, arhimandritul Iosafat Snagoveanu în Țara Româneasca, preoții Simion Balint, Simion Groza, Simion Prodan etc., care au luptat în oastea lui Avram Iancu. Andrei Șaguna a fost considerat "diplomatul" revoluției românești din Transilvania prin misiunile ce i-au fost încredințate la Curtea imperială din Viena. Mai mulți ierarhi au fost membri în Divanurile Ad-Hoc și au sprijinit alegerea lui Alexandru Ioan Cuza ca domn în ambele Principate Române (frații Neofit și Filaret Scriban, arhimandritul Melchisedec Ștefănescu, Filotei al Buzăului, Sfântul Calinic de la Râmnic). Mulți călugări și călugărite s-au angajat voluntar în serviciile sanitare în cursul Războiului de independență (1877), o serie de preoți - inclusiv din Transilvania - au organizat colecte pentru război, câțiva preoți și profesori de teologie s-au numărat între memorandiști (1892), alții au însoțit trupele pe câmpurile de lupta în primul război mondial ca "preoți militari". Alții au contribuit la realizarea actului unirii de la 1 Decembrie 1918 (Vasile Lucaciu, Miron Cristea, Nicolae Bălan ș.a.). Tot în Transilvania, o serie de profesori de teologie sau preoți parohi și-au adus contribuția la îndrumarea poporului în probleme economice-agricole sau meșteșugărești, fie prin publicarea de lucrări de popularizare a cunoștințelor agricole, asociații de meseriași, școli de meserii ș.a.
